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水产动物药物学系列(76)

阅读量:3697674 2019-10-23


抗菌药物概述
抗菌药物
(一)抗菌药物概述
抗菌药物对病原微生物具有抑制或杀灭作用,是防治细菌感染性疾病的一类药物。细菌和其它微生物、寄生虫所致疾病的药物治疗统称为化学治疗学。化学治疗学的目的是研究、应用对病原体有选择毒性(即强大杀灭作用),而对宿主无害或少害的药物以防治病原体所引起的疾病。
在应用化学治疗药物治疗感染性疾病过程中,应注意水产动物机体、病原体与药物三者的相互关系。感染性疾病的罹患与康复是微生物与水产动物机体相互斗争的过程。病原微生物在疾病的发生上无疑起着重要作用。但病原体不能决定疾病的全过程,机体的反应性、免疫状态和防御功能对疾病的发生、发展与转归也有重要作用。当机体防御功能占主导地位时,就能战胜致病微生物,使它不能致病,或发病后迅速康复。抗菌药物的抑菌或杀菌作用是制止疾病发展与促进康复的外来因素,为机体彻底消灭病原体和导致疾病痊愈创造有利条件。事物总是有两面性的,矛盾是不断转化的。在某种条件下微生物可产生耐药性,而使药物失去抗菌效果;在治疗中药物的治疗作用是主要的,但使用不当时,药物可产生不良反应,影响患病水产动物的康复,甚至使治疗失败。
抗菌药从来源上看,可以分为:
1.抗生素:是微生物产生的天然物质,对其他细菌等病原微生物具有抑制或杀灭作用,如青霉素、红霉素、链霉素、土霉素等。
2.半合成抗生素:以抗生素为基础,对其化学结构进行改造而获得的抗菌药,如氨苄西林、多西环素、阿米卡星、利福平等。
3.完全由人工合成的抗菌药:如磺胺类、喹诺酮类等。
目前临床上,一般根据抗菌药物的化学结构和作用特点进行分类,可分为:β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、喹诺酮类等。
(二)常用术语
1.抗菌谱:每种抗菌药物都有一定的抗菌范围,称为抗菌谱。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌,其抗菌谱窄,如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药,如四环素和氯霉素,它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用,且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。近年新发展的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌作用。
2.抗菌活性:抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内(化学实验治疗)两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度;能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度。
3.抑菌药:抑菌药是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物,如土霉素等。
4.杀菌药:这类药不仅能抑制微生物生长繁殖,而且能杀灭之,如青霉素类、氨基甙类等。
5.化疗指数:理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性,而对宿主无毒性或毒性很低,最好还能促进机体防御功能并能与其它抗菌药物联合应用消灭病原体。
化疗药物的价值一般以动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比,或5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大,表明药物的毒性愈小,疗效愈大,临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全,如几无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。
抗菌药作用机制
抗菌药物的作用机制,现多以干扰细菌的生化代谢过程来解释。兹将几种主要方式简介如下:
细菌结构与抗菌药作用部位示意图
(一)抗叶酸代谢
磺胺类与甲氧苄啶(TMP)可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶,妨碍叶酸代谢,最终影响核酸合成,从而抑制细菌的生长和繁殖。
(二)抑制细菌细胞壁合成
细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁,能抗御菌体内强大的渗透压,具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽,由N-乙酰葡萄糖胺(GNAc)和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸(MNAc)重复交替联结而成。胞壁粘肽的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆外三个阶段。胞浆内粘肽前体的形成可被磷霉素与环丝氨酸所阻碍。磷霉素抑制有关酶系阻碍N-乙酰胞壁酸的形成;环丝氨酸通过抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶阻碍了N-乙酰胞壁酸五肽的形成。胞浆膜阶段的粘肽合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏,它们能分别抑制MNAc-五肽与脂载体结合并形成直链十肽二糖聚合物和聚合物转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。青霉素与头孢菌素类抗生素则能阻碍直链十肽二糖聚合物在胞浆外的交叉联接过程。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白(PBPs),表现为抑制转肽酶的转肽作用,从而阻碍了交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压,在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形,在自溶酶影响下,细菌破裂溶解而死亡。
(三)影响胞浆膜的通透性
细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜,具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素类抗生素具有表面活性物质,能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合;而制霉菌素和二性霉素等多烯类抗生素则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加,导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏,从而使细菌死亡。
(四)抑制蛋白质合成
细菌为原核细胞,其核蛋白体为70S,由30S和50S亚基组成,哺乳动物是真核细胞,其核蛋白体为80S,由40S与60S亚基构成,因而它们的生理、生化与功能不同,抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性,而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成,但它们的作用点有所不同。
①能与细菌核蛋白体50S亚基结合,使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素(红霉素等)。
②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合,从而抑制蛋白质合成。
③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基糖苷类抗生素(链霉素等)。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程,因而具有杀菌作用。
(五)抑制核酸代谢
喹诺酮类药物能抑制DNA的合成,利福平能抑制以DNA为范本的RNA多聚酶。
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