来源：生物探索
李安导演的新作《双子杀手》上映啦！
你去看了吗？
这部电影究竟好不好看？好看是无疑的，但是票房并没有想象中好。网评李安对技术的痴迷和探索，怠慢了文戏难度。对于这部电影的动作技术设计或剧情发展，一言难尽，但其故事的出发点绝对紧跟生物热潮——基因编辑、克隆。更值得一提的是，Will Smith在技术的支持下，一人分饰两角，上演了一场“我与我”的对决。
《双子杀手》剧照早期的研究中一直被称赞为“抑癌功臣”的它，以同样的情形存在于细胞之中 ——“双子杀手”，它如Will Smith一样，一人分饰两角！相信与生物科研相关联的你已经知道是什么了？没错，它就是著名的“双面蛋白”——转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）。近日，剑桥大学和巴塞尔大学的研究人员发现其“促癌”行为：通过将T细胞呼吸功能受损与免疫抑制紧密联系起来，为肿瘤免疫逃逸开辟一条新的通路。
DOI: 10.1126/scisignal.aav3334
正义使者：TGF-β的抑癌功能近年来以免疫检查点为治疗靶点的肿瘤免疫治疗掀起一股热潮，也为肿瘤治疗开拓出新途径，越来越吸引各界学者研究，其中多功能细胞因子TGF-β备受关注。在肿瘤免疫初期可通过对细胞周期相关蛋白的表达水平和功能的调控来阻滞细胞周期，使细胞停止在G1期。也可通过诱导4EBP1和CDK抑制剂的表达来抑制细胞增殖和蛋白翻译，阻止细胞周期进程。此外还可抑制了CDK细胞周期蛋白激活关键酶Cdc25a磷酸酶的表达，在多数细胞中还能下调原癌基因c-myc的表达，从而实现对细胞生长的抑制。
巴塞尔大学的免疫生物学家Sarah Dimeloe博士TGF-β正是通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制炎症因子产生和细胞生长来实现肿瘤抑制，进而避免肿瘤的早期形成。根据TGF-β“正义使者”的抗癌特性，巴塞尔大学的免疫生物学家Sarah Dimeloe博士及其同事对TGF-β的细胞特异性作用开展了新的研究。
邪恶之神：TGF-β的促癌功能研究过程中发现，虽然TGF-β这一蛋白的抑癌作用看起来很广泛，然而不可忽视的是TGF-β的“促癌作用”。TGF-β不仅有抑制T细胞的抗肿瘤活性，还可抑制免疫系统所具有的其他抗肿瘤能力，仅TGF-β一人便可攻破机体的抗肿瘤防御武装。
究竟TGF-β是怎样一步一步堕落成魔的呢？肿瘤细胞可分泌大量的TGF-β，驯化浸润免疫细胞，抑制抗肿瘤作用；新生肿瘤新血管，为肿瘤提供可利用的宿主血液供应，促进生长和增殖。
现肿瘤分泌的TGF-β产生IFN-γ与Smad磷酸化有关
Dimeloe博士及其研究人员还分析了各种人类转移瘤分泌的液体样本，追踪富含TGF-β的微环境是如何影响CD4 T细胞的。研究结果发现肿瘤分泌的TGF-β不仅可以损害CD4 T细胞的代谢和线粒体活性，同时还产生了一种关键的抗肿瘤分子——IFN-γ，与Smad蛋白磷酸化（在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用）有关，与核易位无关。
TGF-β损害T细胞的ATP偶联呼吸作用通过进一步研究发现T细胞上TGF-β受体II（TGF-βRII）会发生特异性缺失，TGF-β会直接进入T细胞，与线粒体中的Smad蛋白结合，使Smad2蛋白发生磷酸化，而Smad2蛋白是线粒体复合物V（ATP合酶）形成的关键分子，磷酸化会使其功能丧失。也就是说，TGF-β实质上是损害了T细胞的ATP偶联呼吸作用，遏制了干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而对T细胞呼吸功能的完全把控，形成免疫抑制性微环境，沦为肿瘤免疫逃逸的重要帮凶。小贴士：基因编辑技术：指能够让人类对目标基因进行“编辑”，实现对特定DNA片段的敲除、加入等。
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