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土方法“开光”后登上《科学》,手性拆分全新升级:光诱导去外消旋化

阅读量：3772520 2019-10-25

▎学术经纬/报道
不要温和地走进那个良夜
白昼将近，暮年仍应该燃烧咆哮
怒斥吧，怒斥光的消逝
——（英）狄兰·托马斯
第一次看到这句诗是在大学时期，闲逛书店时被这本书的名字吸引——《不要温和地走进那个良夜》。英国作家狄兰·托马斯（Dylan Thomas）为鼓励病危的父亲创作了这首诗，以期唤起父亲战胜死神的斗志，不甘命运摆布，不放弃活下去的希望。随后又在电影《星际穿越》中听到这句话，老布兰德教授在影片中反复吟诵这句诗，宛似一句格言支撑起其拯救地球的信念。诗句第一次出现在宇宙飞船起航驶入云雾中，从那一刻起便为整个电影奠定了慷慨悲壮的基调。光的消逝意味着死亡、幻灭，在人的意识里，光似乎就是希望的象征。

▲图片来源：Pixabay
而回归科学领域，光是一个物理学范畴的概念，人们对其本质的认识经历了漫长的演变。有人认为光是一种微粒，也有人认为光是一种电磁波，但单独借助其中任何一种理论均无法完全解释与光相关的所有现象，两种学说的纷争从十七世纪初一直延续到二十世纪。最终的讨论结果以光具有波粒二象性一锤定音，解决了几百年来困扰人们的问题，即光在不同环境下可表现出不同的特性，有时为粒子性，有时则为波动性。
与此同时，化学家也利用光与某些物质相互作用所引起的化学变化发展了光化学反应。一些分子在吸收紫外光或可见光后从基态跃迁至激发态，电子激发后可引起分子中化学键结合方式发生改变，由此导致激发态分子的几何构型、反应活性甚至参与反应的机制与基态情况下均存在明显的差异。有时从宏观上看，分子的物理性状也可能出现变化。光化学反应可以看作是热化学过程的补充拓展，有些反应即便加热也无法实现（如周环反应中的[2+2]环加成，根据前线轨道理论，热反应为禁阻过程），但在光照下便可迎刃而解。

▲图片来源：Pixabay
此外，近年来的热门研究方向光氧化还原（photoredox）催化反应为有机合成领域解决了不少难题，人们将高能量的紫外光逐步改进为温和的可见光，并发展了两大类光氧化还原催化剂：一种以联吡啶配位的Ru(II)或苯基吡啶配位的Ir(III)金属配合物为代表，另一种则涉及不含过渡金属中心的有机染料分子（如具有电子给体-受体（EDA）结构的明星分子吖啶盐）。许多需要在高温条件下实现及热反应过程无法实现的化学反应，有时在光氧化还原催化剂的作用下室温条件便可完成，体现了光在化学反应发展中的巨大潜力。

▲金属配合物光氧化还原催化剂模型（图片来源：参考资料[1]）

▲有机染料分子光氧化还原催化剂示例（图片来源：参考资料[2]）
当然，光在化学研究中的作用不止这些。最近，美国普林斯顿大学的Robert R. Knowles教授与耶鲁大学的Scott J. Miller教授团队合作，共同实现了光引发的去外消旋化（deracemization）过程，即在可见光的作用下，将外消旋体（比例相等的两种对映异构体混合物）转化为单一的对映异构体。反应过程中无需消耗其他试剂，具有优异的对映选择性。相关研究工作发表在顶级学术期刊Science上。

▲图片来源：参考资料[3]
大家对于手性（chirality）这个名词或许已不陌生，就像人的左右手，两者无法相互重合，但存在着镜像关系。单纯从与人类息息相关的生命物质来讲，这一概念就具有很重要的意义。生命大分子如蛋白质、核酸、多糖等均具有手性，其基本构成单元亦是如此，组成人体蛋白质的氨基酸都是L型，葡萄糖则为D型，通常便要求作用于特定靶点的药物分子满足某种手性特征。有时两种构型的药物分子中仅其中一种可发挥药效，另一种则不起作用，甚至会带来严重的不良反应。这里不妨举一个20世纪60年代欧洲发生的悲剧案例：沙利度胺（thalidomide，又叫反应停）曾作为镇静剂和止吐药物，有效治疗早期妊娠中出现的恶心、呕吐，但服用这种药物的孕妇产下了双手像海豹前肢一样的畸形婴儿，短短几年里出现了以往极其罕见的上万病例。研究发现，沙利度胺存在两种构型，S构型的异构体具有强烈的致畸作用，而R构型的异构体即便在高剂量情况下也不会引起畸变。

▲手性的示意图（图片来源：wikipedia）
于是，寻找有效的方法获取单一构型的对映异构体分子便显得尤为重要。化学研究者一颗红心，两手准备。一方面，人们在研究不对称合成方法中做出了大量的努力，从早期手性的底物控制逐步演化为辅基控制、试剂控制，直至近年来研究得如火如荼的催化剂控制。时至今日，人们发展了过渡金属配合物、有机分子甚至半导体等多种类型的催化剂。不过，有时目标对映异构体的外消旋体可以直接从自然界获取或已商品化，直接进行手性拆分可以大大提高效率。
动力学拆分（kinetic resolution）是手性拆分的一种方式，其利用外消旋体与另一种手性化合物作用形成相应的产物，两者的反应速率明显不同（有时仅非目标对映异构体发生反应），此时目标异构体与产物的物理性质（如熔点、溶解度等）出现较大的差异，便可以借此进行后续的分离。然而，这种拆分方法得到目标对映异构体的效率大大降低，整个过程只利用了一半的原料，目标对映异构体的产率不超过50%，而另一种异构体无法利用，造成了极大的浪费。

▲动力学拆分示意图（图片来源：参考资料[4]）
另一种拆分手段是动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution），此时外消旋体间通过某一反应条件建立起化学平衡，一种对映异构体转化为特定产物得到拆分的同时，另一种异构体基于化学平衡发生外消旋化，转化为目标对映异构体并进一步拆分，如此往复，由此使目标产物不断富集。不过，能否建立外消旋体间的化学平衡取决于反应底物的类型，并非一定可行，应用范围十分有限。加上此时目标对映异构体已进行其他化学修饰，绝大多数情况下还需额外的反应步骤将其“恢复”为原有的底物，有时操作十分繁琐。

▲动态动力学拆分示意图（图片来源：参考资料[4]）
还有一种策略是将外消旋体全部转化为相应的前手性中间体，随后在中间体无需分离的情况下，通过逆反应不对称诱导其重新转化为目标对映异构体，化学结构不发生改变，这一过程称为“去外消旋化”（deracemization）。去外消旋化从概念上不难理解，但如何有效设计这一过程，实际操作中存在一定的难度，首先从热力学角度来看，外消旋体转化为单一对映异构体是熵减少过程，吉布斯自由能变大于0（ΔG > 0），意味着需要外界提供能量推动这一转化的进行。然而也并不是简单额外供能就可以实现这一过程，除此之外还涉及动力学方面的挑战，根据微观可逆性原理，反应之所以会形成外消旋体，是因为获取两种对映异构体的能量相等，两者相互转化也会经历相同的反应中间体，假使一种对映异构体转化为相应中间体后又经历相同反应机制的逆反应转化为另一种对映异构体，如沿着任一势能面设计的反应过程将R构型的异构体转化为S构型，势必会同等概率地完成S构型向R构型的转化。假使不存在其他驱动因素，最终两者的比例仍会恢复平衡，得到外消旋化的产物。因此，去外消旋化不仅需要额外提供适当的能量，还需要设计两组方向相反且具有不同反应机制的反应过程破坏并重新建立立体化学。

▲去外消旋化过程存在的挑战（图片来源：参考资料[3]）
早在两位教授的工作之前，去外消旋化已有一些可喜的进展。氧化、还原反应互为逆反应过程，外消旋体首先发生氧化形成相应的前手性中间体，随后在手性催化剂的作用下相继还原实现对映体富集。其需满足氧化剂与还原剂在同一均相体系下不会反应，两者可以化学相容；或者通过相隔离手段将两者分散在不同相内，氧化、还原反应在异相体系中进行。两组反应涉及不同的反应机理，独立且平行进行。但满足以上条件的体系十分有限，适用的底物同样受限，与此同时，反应还需要分别消耗化学计量的氧化剂与还原剂。

▲基于热化学设计去外消旋化过程（图片来源：参考资料[4]）
光化学反应同样可实现以上过程。光可以提供去外消旋化所需的能量，而由于反应在激发态下进行，两组方向相反的反应可沿着完全不同的势能面发生，无需满足精细平衡原理，也便可以得到非热平衡态分布的产物。此外，光异构化过程可能仅消耗光子，无需引入其他的化学试剂，相比于热化学反应更为绿色经济。

▲基于光化学设计去外消旋化过程（图片来源：参考资料[4]）
此前，德国慕尼黑工业大学（Technische Universit?t München）的Thorsten Bach教授课题组便以手性有机染料分子作为光敏剂高效实现了可见光引发下联烯外消旋体的去外消旋化。由于手性光敏剂与两种联烯对映异构体的空间相互作用存在差异，其在可见光激发下对联烯发生三重态能量转移，此时具有不同的能量转移效率，导致其中一种对映异构体发生富集，实现去外消旋化。

▲可见光引发下联烯外消旋体的去外消旋化（图片来源：参考资料[3]）
Robert Knowles与Scott Miller教授团队则设计了一种三催化体系实现了可见光引发下N-芳基环状脲外消旋体的去外消旋化。这种三催化体系由Ir(III)光氧化还原催化剂、手性联萘酚磷酸酯以及包含半胱氨酸片段的多肽硫醇组成，反应过程中涉及电子转移（ET）、不对称质子转移（PT）及氢原子转移（HAT），由此破坏并重新建立环状脲α位的立体化学。

▲可见光引发下N-芳基环状脲外消旋体的去外消旋化（图片来源：参考资料[3]）
作者以S构型的环状脲(S)-1b的对映体富集为例来说明去外消旋化的具体过程，环状脲外消旋体在激发态Ir(III)光氧化还原催化剂的作用下发生氧化（ET），分别形成瞬态的脲自由基阳离子中间体；在特定构型手性联萘酚磷酸酯的作用下，R构型的自由基阳离子中间体α位可快速发生去质子化形成相应前手性的α-氨基自由基中间体（PT），此时环状脲α位的立体化学遭到破坏，而S构型则反应速率较慢，在光催化剂的作用下重新得到电子形成(S)-1b，这一步便实现了光诱导的动力学拆分过程，其中R构型的底物选择性消除，导致S构型的底物得到对映体富集；手性多肽硫醇则作为氢原子供体及助催化剂，α-氨基自由基中间体进一步在其作用下还原重新得到S构型的环状脲(S)-1b（HAT），环状脲α位的立体化学在此重新建立，S构型的对映异构体进一步得到对映体富集。ET-PT及HAT过程涉及两种不同的手性催化剂，其反应机制也不同，如此往复循环便可得到高对映选择性的(S)-1b。

▲去外消旋化可能的反应机理（图片来源：参考资料[3]）
整体来看，ET-PT和HAT两组对映体富集过程各自的选择性并非十分理想，而两种催化剂协同作用可使去外消旋化效果迭代加成，其对映体比例理论上是两者各自结果的乘积，从而得到优异的对映选择性。
尽管该工作并非首次实现光诱导去外消旋化，并且也只展示了N-芳基环状脲一类底物的对映体富集过程。不过，相比于直接对光敏剂与底物相互作用的中间体进行光激发并能量转移，该催化体系的底物适用范围更加广泛，反应类型也得到大大拓展，为设计其他类型底物的对映体富集过程建立了一种很有价值的示范模型，具有重要的借鉴意义。人们可通过改变参与ET-PT及HAT过程的手性催化剂来实现不同底物的去外消旋化。
犹记起在一次登山旅行中起早看日出，彼时还是四顾漆黑，夜的寒凉尚未褪去，裹起有些发霉气味的军大衣，在万籁俱寂的石崖边焦急地期盼着。苍穹的那边，墨染的帷幕顷刻出现一条尚且明晰的界限，从深邃渐变到昏黄。一轮红日，在同行旅人的翘首企盼中先是萌发一个缺口，宛似一种强大而隽永的力量，始于生命的原初，厚积薄发地跳动着……此情此景，道是你见或不见，我都在那里，不远不近……

▲图片来源：Pixabay
愿光带给人希望的同时，为科学研究带来更多的灵感。
参考资料
[1] Christopher K. Prier et al., (2013). Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr300503r[2] Nathan A. Romero et al., (2016). Organic Photoredox Catalysis. Chem. Rev., DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00057[3] Nick Y. Shin et al., (2019). Light-driven deracemization enabled by excited-state electron transfer. Science, DOI: 10.1126/science.aay2204[4] Alison E. Wendlandt, (2019). Photocatalytic deracemization fixes the mix. Science, DOI: 10.1126/science.aay6919[5] Aaron D. Lackner et al., (2013). Single-operation deracemization of 3H-indolines and tetrahydroquinolines enabled by phase separation. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja4082827