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感染多学科会诊
一附院  周三见      
2019年10月23日
感染多学科微生物专题：（48）
李斯特菌
前言感染性疾病是涉及到临床各个科室各个专业的疾病，病原微生物耐药，导致治疗非常棘手，延长了患者住院天数，延长了患者住ICU天数，既增加了患者的医疗费用，还常常危及患者的生命。
河南省感染多学科会诊，坚持“为医者减压力，为患者谋福利”的宗旨，努力做到合理用药，精准用药，为感染复杂的患者制定个体化合理治疗方案。为了提高广大病人对病原微生物的认识，我们不间断推出相关知识，为合理用药，精准用药提供依据。

李斯特氏菌属(Listeria)早在20世纪初即被发现，它共有7个菌种，革兰氏染色阳性。其中单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes，简称单增李氏菌)，是唯一能引起人类疾病的，也是一种人畜共患的病原菌。

特点
短小的革兰阳性无芽孢杆菌
兼性厌氧,最适在含有CO2的微需氧环境中生长
直径约0.2～0.4mm、半透明、边缘整齐、微带珠光的露水样菌落,在斜射光下菌落呈典型的蓝绿色光泽
无芽胞，一般不形成荚膜，但在营养丰富的环境中可形成荚膜，在20℃～25℃培养时能形成4根鞭毛,但在37℃培养时无鞭毛
生长温度范围5℃～45℃，最适温度为30℃～37℃,能在普通冰箱冷藏室生长,是一种典型的耐冷性细菌,同时还具有耐盐性
热耐受性较强，50℃经40min不能杀死，63℃加热15～20min死亡，酸性、碱性条件下都适应。
李斯特菌的流行特点
季节性
多发生于夏秋两季6-9月为发病高峰。11月至次年2 月极少发病
地区分布
多发生于发达国家，主要以散发性为主
易感人群
新生儿，孕妇，老人50-59岁，免疫缺陷人群
宿主
农场动物牛、羊、猪、鸡、马、鹿、鸽子、海鸥等均可能为李斯特菌的携带者
产单核细胞李斯特菌为需氧或兼性厌氧，感染后患者病死率高达30％
该 菌 对 各 种 应 激 （低温、高盐、低 ｐＨ、氧 化 应 激 等）条 件 有 很 强 的 耐 受性，进一步增大了该菌的危害性。此菌不产生内毒素，可 产 生 一 种 溶 血 性 外 毒 素，对 人 类 致病性强
同时也是食品中常见的、公共卫生学上重要的食源性病原菌
ＷＨＯ 和 ＦＤＡ 于 １９８６ 年设立了李斯特菌研究中心，专门协调该菌的病原学、流行病学及临床等研究工作。该菌已被列为 ２０世纪９０年代四大食源性疾病致病菌之一。
李斯特菌分类
单核细胞增生李斯特菌
L.monocy togenes
AH
英诺克李斯特菌
L.innocua
AH
西尔李斯特菌
L.seeligeri
AH
默氏李斯特菌
L.murrayi
AH
格氏李斯特菌
L.grayi
AH
威尔斯李斯特菌
L.welshimei
AH
绵羊李斯特菌
L.ivanovii
AH
代表菌株：
其中，单增李斯特菌是唯一能引起人类疾病的。单核细胞增生李斯特菌是一种人畜共患病的病原菌。

来源及传播途径
单增李斯特氏菌广泛存在于自然界中，不易被冻融，能耐受较高的渗透压，在土壤、地表水、污水、废水、植物、青储饲料、烂菜中均有该菌存在，所以动物很容易食入该菌，并通过口腔-粪便的途径进行传播
食品常被此菌污染，常见的由产单核细胞增生李斯特菌引起的食物中毒为奶及奶制品、肉制品、水产品、和水果蔬菜等，中毒多发生在夏秋季
在美国，李斯特菌是法定传染病！
特点
可引起食物中毒，病死率高达30％—70％
本菌可引起婴儿及新生儿的化脓性脑膜炎或脑膜脑炎病死率可达70%
在成年人中本病多见于老年人或有慢性基础疾病者，也可发生于以前健康的青年人
发病机制
李斯特菌主要毒力因子为一个具有成孔蛋白特性的李斯特菌溶血素(LLO)、肌动蛋白聚合蛋白和一个依赖锌的金属蛋白酶
LLO是产单核细胞李斯特菌的重要毒力因子,由HLY基因编码。其相对分子质量为6000，属于胆固醇依赖细胞溶素家族，参与产单核细胞李斯特菌一级和次级吞噬小体的逃离
产单核细胞李斯特菌的致病性与LLO密切相关，具有LLO的产单核细胞李斯特菌有致病性，无LLO则无致病性
研究表明LLO是一个多功能的毒力因子，能引起宿主细胞诸多反应，如细胞增殖、黏膜细胞外渗作用、巨噬细胞中细胞因子的表达、树突状细胞的凋亡、磷脂代谢及引起机体产生免疫反应等
产单核细胞李斯特菌能产生２种磷脂酶Ｃ：磷脂酰肌磷脂酶Ｃ(ＰＩ－ＰＬＣ）和宽范围的磷脂酶Ｃ（ＰＣ－ＰＬＣ）
ＰＩ－ＰＬＣ毒性相对较小，对细菌在细胞间扩散作用不大，主要是协同ＰＣ－ＰＬＣ发挥作用。而ＰＣ－ＰＬＣ的功能则较复杂，它使细菌从吞噬泡中逃逸出来，能破坏宿主细胞的信号通路，能调节细胞因子和化学因子的合成，还能通过二酰基甘油、神经酰胺、肌醇磷酸盐等调节细胞的生长、分化、凋亡等
作为侵袭性胞内菌，产单核细胞李斯特菌可逃离宿主吞噬小体，在细胞质中增殖，并将抗原呈递给ＭＨＣ－Ｉ类分子途径，促进抗原特异保护性ＣＤ８＋Ｔ细胞的生成。而且产单核细胞李斯特菌感染宿主的专职性抗原递呈细胞（ＡＰＣ）后，可诱导有效的细胞免疫应答和Ｔｈ１细胞因子的分泌
与感染易感性增加有关的一个重要细胞因子就是IL-10。有研究显示，IL-10产量增多可提高李斯特菌感染易感性；一旦炎性反应被控制，IL-10对减缓炎性反应有重要意义。由不同数量的Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生的IL-10，其最重要的作用是抑制免疫系统的多种免疫细胞产生细胞因子。
李斯特菌感染时由CD4+CD25+Ｔ淋巴细胞,CD4+CD25+FOXP3+Ｔ淋巴细胞和巨噬细胞产生IL-10，与此同时巨噬细胞也产生ＩＦＮ和ＴＮＦ，这２种细胞因子是感染时机体保护性免疫反应的重要细胞因子，会在感染时被IL-10负调节。
胞外菌的免疫应答主要由产生中和抗体的Ｂ淋巴细胞介导，而胞内菌的免疫应答则由识别专职性ＡＰＣ细胞表面MHC分子中抗原的Ｔ淋巴细胞介导。
Ｔ淋巴细胞由不同的亚群组成，包括识别吞噬体内抗原的CD4+Ｔ淋巴细胞和识别细胞质中抗原的CD8+Ｔ淋巴细胞。产单核细胞李斯特菌感染可引发以上２种不同的免疫应答。产单核细胞李斯特菌是一种兼性细胞内增值的细菌，它的增值受到ＣＤ８＋、ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞和分泌性ＩＦＮ等免疫调节细胞的影响。
与宿主免疫状态有关
该菌感染早期，非免疫巨噬细胞缺乏杀灭该细胞的活力，但可以限制它在淋巴网状系统的增生。
感染2～3天后，在T细胞激活下，更多的巨噬细胞被吸引到炎症部位，导致炎症清除。
体液免疫对该菌感染无保护作用，故在细胞免疫低下和使用免疫抑制剂的患者中，该病的发病率相对较高。
临床表现
早发型常为早产儿，生后2天内发病多见，脑膜炎相对较少见，主要表现为败血症，可伴有急性呼吸窘迫及肺炎。本型多由胎母垂直传播、宫内感染所致，气促、呻吟、青紫等呼吸道症状常是首发症状（李斯特菌宫内感染所致肺炎，尤其是早产儿，胸部X线表现与新生儿呼吸窘迫综合征不易区分，可表现为“白肺”）
晚发型多发生于出生7天后至数周，多为足月儿,主要表现为脑膜炎。单核细胞增生性李斯特菌可直接通过血脑屏障进入脑实质及脑干引起脑膜脑炎及脑干脑炎，存活婴儿约30%～50%留有严重神经系统后遗症，包括脑积水、智力障碍、癫痫、耳聋、皮质盲等
李斯特菌脑膜炎与其他细菌性脑膜炎相似，一般起病急，90%病例的首发症状为发热，有严重的头痛、眩晕、恶心、呕吐。脑膜刺激征明显，且常伴有意识障碍，如木僵、谵妄等亦可发生抽搐
重症者可在24～48h内昏迷，少数起病缓慢，病程较长而有反复，如病变累及脑实质则可有脑炎和脑脓肿的表现。个别发生脑干炎而呈复视、发音和吞咽困难、面神经瘫痪和偏瘫等。
实验室检查
外周血中白细胞总数和中性粒细胞增多，单核细胞增多
脑脊液常规白细胞计数增高至数百或数千，以多核细胞为主，少数为单核细胞增多，蛋白质增高，糖降低
脑脊液涂片可发现小的革兰阳性杆菌
血和脑脊液培养阳性
其它辅助检查：并发脑脓肿患者，脑电图可见异常。
诊断
外周血血象增高，脑脊液特点
血和脑脊液培养阳性可确诊
血清学检查，双份血清抗体效价递升可协助诊断，但该菌抗原与葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌有共同抗原可发生交叉反应，故其诊断价值有限
PCR检测脑脊液中该菌有助于辅助诊断。
治疗
对青霉素、氨苄西林、庆大霉素、链霉素氯霉素喹诺酮类、利福平、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲噁唑)等均敏感。
氨苄西林或青霉素与氨基糖苷类抗生素联合应用有协同作用
妥布霉素与庆大霉素不易透过血脑屏障，故不易单独使用
利福平易透过血脑屏障，且对该菌作用强
复方磺胺甲唑对李斯特菌有体外杀菌作用，对青霉素过敏者可选用
头孢菌素对李斯特菌脑膜炎无效（由于LM细胞膜上存在至少5种青霉素结合蛋白，可与青霉素结合但不能与头孢类结合，因此对头孢类抗生素天然耐药）
并发症
脑脓肿
心内膜炎
流产
诊断和预防
预防李斯特菌病的9个方法
(1)肉类、禽类、鱼类等食物，要完全煮熟后才能食用。
(2)不要直接吃熟食或烟熏、腌制的肉类、鱼类。
(3)剩菜要充分加热后再吃。
(4)不要食用未经高温消毒的牛奶或奶制品。
(5)水果及蔬菜要彻底清洗干净或削皮后再吃。
(6)生熟分开。将生肉与蔬菜以及煮熟的食品分开搁置、存放。
(7)处理完未清洗的食物，要用掺有洗涤剂的热水清洗双手及用过的器皿。
(8)易腐烂的食品，一旦打开包装 ，即便没过保质期，也应该尽快吃完。
(9)随时监控冰箱内的温度，冷藏室2～4℃，冷冻室–18℃或以下。

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会诊时间：每周三下午 3:00-5:30
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